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制药用水系统相关问答

2019/11/7 9:46:48 来源:中国海水淡化与水再利用学会 作者: 阅读数:20次

问题:纯化水和注射用水系统在节假日不生产的状态下可以停机吗?具体应该怎么管理符合GMP要求? 

答:制药用水系统在不生产的状态下可以停机,但再次启用前需根据停机时间、环境情况、系统状态等因素进行风险评估,基于风险评估结果采取相应的措施(例如:持续监测、再确认等),确保使用前制药用水系统符合其预期的用途。

 

问题:1)我公司新建纯化水/注射用水循环分配系统经前两个周期(2周、2周)确认合格后投入使用,第三个周期(1年)的数据汇总分析后水质趋势稳定,日常每周对总进、总出、总回取样两次进行全检,每月所有用水点取样全检。在此前提下,水系统消毒/灭菌周期制定为停产再生产前、微生物超警戒限或水质出现异常趋势经调查必要时,该消毒/灭菌周期的制定是否可行,还是必须增加定期的规定。2)在用纯化水/注射用水循环分配系统初始确认时,第三个周期1年的数据为间断性的(停产生产前或定期进行灭菌),再确认时通过对前一年的水质进行回顾分析,同时对所有用水点的水质每天取样全检连续监测一个月,通过对一个月密集监测数据进行分析,水质无异常趋势的前提下,水系统消毒/灭菌周期制定为停产再生产前、微生物超警戒限或水质出现异常趋势经调查必要时,该消毒/灭菌周期的制定是否可行,还是必须增加定期的规定。

答:系统的连续运行存在微生物逐渐累积增加的风险,微生物在水系统中繁殖速度很快,而目前微生物检测方法耗时较长。在获得定期的检测结果前,水系统中的微生物可能已大量繁殖。所以水系统要求定期进行消毒/灭菌,其周期由企业根据实际情况基于风险确定。

 

问题:集团内部共用的水系统分别供应两个公司,是否两个公司都需要验证?

答:是。因为至少管路是不同的。集团内部共用的水系统验证必须包括两个公司的所有储罐、管路及用水点。

点评:子系统需要分别验证。

 

问题:如果注射用水不采用70℃以上保温循环,应如何证明其可行性?用验证可以吗?是否通过21天的验证证明其在常温下循环,且水质符合质量要求即可?

答:可以,采取的其他方法要能够防止微生物的滋生,并经过验证。但还是建议采用规范确定的方法。

点评:GMP规定采用70℃以上保温循环是经过研究和实践得出的,低于70℃保温循环,水质不合格的风险很大,所以不推荐使用。

 

问题:若生产不能连续,期间停产一个月,纯化水罐不存水可以吗?

答:可以。

点评:水系统及纯化水罐停用期间应排空,再次使用前应彻底消毒灭菌,检验合格后方可继续用于生产。

 

问题:80℃以上易产生锈红,那条款中70℃以上,不包括80℃吗?还是“70℃以上”?是否可以理解为70—80℃?

答:控制在超过70℃的水平即可,不宜采用接近80℃的温度。

 

问题:(注射用水)采用了70℃循环保温,是否可以有效抑制微生物的生长繁殖?日常监测中微生物控制频次是否可以适当減少?

答:监测的频次可以根据验证和日常监测结果来确定。

点评:必须有完整的验证数据支持以及风险分析、风险评估、风险控制手段,同时还应回顾历史数据,合理确定控制频次。

 

问题:注射用水可采用70℃以上保温循环。问题是:这是一个技术标准,但是写在规范里,是不是可以认为只要达到了70℃以上保温循环,注射用水系统就可以不进行验证了?

答:不对,70℃以上保温循环只是手段之一,不能保证其他环节,所以不能替代验证。

 

问题:对于注射用水系统,现在要求采用70℃以上保温循环,是否表示85℃以上保温存储不能采用(仅针对贮罐采用85℃以上保温)。

答:通常情况下应采用通行的70℃以上保温循环,如果釆用85℃以上保温存储等其他方式应经过验证。    

点评:一般釆用70℃以上运行的较多,温度越高运行成本就越高,企业应综合考虑。

 

问题:制水系统的纯净水和注射用水,用紫外线消毒等方法是否可行?若不行,应该用什么方法消毒?

答:紫外线消毒方法对抑制水系统中的微生物负荷有一定作用。但仅用紫外线消毒不可行,可采用巴氏、过氧化氢、臭氧等方法。对注射用水、制水及分配系统推荐釆用纯蒸汽灭菌或过热水消毒方式。

 

问题:对原水水质进行定期监测,是企业自己检测吗?如果是,检测哪些指标呢?

答:企业自己定期检测,自行制订内控标准。定期监测主要是为了观测水质的变化情况,以避免对饮用水的生产带来不利影响。

 

问题:如果饮用水直接用自来水是否不要求定期检测?

答:要求定期监测。

点评:一般检测周期为每季度一次。

 

问题:蒸馏水机出口的水是否检测?

回答:需要。

点评:蒸馏水机出口的水应检测。虽然蒸馏水机出口的水微生物指标风险可能不大。但是,理化指标受到的影响应通过验证和监控予以确认。如:电导率、重金属、不挥发物等指标可能会受到设备、环境的影响。

 

问题:制药用水微生物污染达到警戒限度时,应当按照操作规程处理。请问警戒限度、纠偏限度的具体数值如何确定?

答:警戒限度根据验证和日常监测数据设置。纠偏限度可以依据法规标准制定。警戒限度和纠偏限度不同于工艺参数和产品规格标准,只用于系统的监控;警戒限度和纠偏限度应建立在工艺和产品规格标准的范围之内;超出警戒限度并不—定意味已危及产品质量。达到警戒限度,应密切关注水系统的工艺参数,进一步严格执行操作规程,增加监控频率,不必采取纠偏措施。

 

问题:警戒限度和纠偏限度的设定原则是什么?例如,注射用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度如何设置?

答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》术语部分给出了警戒限度和纠偏限度的定义:警戒限度:系统的关键参数超出正常范围,但未达到纠偏限度,需要引起警觉,可能需要采取纠正措施的限度标准;纠偏限度系统的关键参数超出可接受标准,需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。

企业设定警戒限度和纠偏限度时,其基础应当是系统的正常范围。以问题中的注射用水微生物污染为例,企业至少应当对水系统确认过程中的微生物数据进行统计、分析,找出注射用水系统微生物限度的正常范围,再通过相应的统计学方法进行最终定义。但是,警戒限度和纠偏限度不能超过法定标准。

值得注意的是,警戒限度和纠偏限度并非一成不变,随着时间的变化,系统会产生相应的变化,企业应对其定期回顾,并及时对警戒限度和纠偏限度进行更新。

 

问题:纯化水系统和注射用水系统,用紫外线定期消毒等是否就可以了?若不行,应该用什么方法?

答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》要求企业应对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒,而没有强制要求消毒的方式方法。紫外线消毒效果的影响因素较多,如紫外线波长、强度、照射时间、水层厚度等,不易控制,可作为消毒的辅助手段。

纯化水系统和注射用水的消毒有多重方式,例如:纯化水系统可采用巴氏消毒或纯蒸汽灭菌,注射用水可采用纯蒸汽灭菌或过热水灭菌等。而紫外线仅仅是辅助的方式,可以延长消毒周期,但其效果十分有限。

企业可以根据自身的设备情况以及消毒周期来确定具体的消毒和灭菌方式,并对其进行充分的验证。但一般情况下,不建议纯化水系统和注射用水系统仅仅采用紫外线定期消毒这一种方式。